付格特一小柳一原田综合征(Vogt—Koyanagi—Haradasyndrome，VKHS)是一种主要累及视觉、中枢神经系统、听觉以及皮肤的慢性肉芽肿性全身性自身免疫性疾病。先后由Vogt和Koyanagi分别于年和年报道了伴有脱毛、毛发变白、白斑和听力损害的双眼前葡萄膜炎，称为付格特一小柳综合征。Harada则干年报道了l例伴有渗出性视网膜脱离和脑脊液(csF)淋巴细胞增多的后葡萄膜炎，现这种疾病被认为同一疾病，称为VKHS或葡萄膜大脑炎。
VKHS发病机制
VKHS的确切发病机制未明了。早期研究认为，VKHS可能是一种主要由T细胞(主要为CD4T细胞)介导的以攻击黑色素细胞为主的自身免疫性疾病。体外研究显示，黑色素细胞抗原的刺激可导致淋巴细胞的增生，淋巴细胞依附并攻击黑色素细胞，从而对黑色素细胞产生细胞*作用，但有关导致该疾病的特异性抗原分析尚未完成。研究人员分别通过TRPI(酪氨酸相关蛋白1)、TRP2(酪氨酸相关蛋白2)诱导路易鼠H1及TRP2诱导秋田狗口1产生一类似人类VKHS的实验性自身免疫性疾病，实验提示酪氨酸家族蛋白可能在VKHS的发病中起作用。
而最近，Lambe等通过实验提出了一种黑色素特异的新抗原，即由转基因小鼠表达的卵子溶解酶。研究人员通过将这些动物与表达卵子溶解酶特异CD4+T细胞受体的转基因组进行杂交繁育，成功的追踪到了在胸腺发育的白体反应性CD4+T细胞。实验发现，通过阻滞Fas-FasL的相互作用可使CD4依赖性T细胞对黑色素细胞的破坏得到部分抑制，同时使白斑仍为斑片状时的自身免疫反应得到局部控制且即使当抗原和自身反应性CD4+T细胞大量表达时亦不会增加斑片状白斑的融合。该研究提示，卵子溶解酶为一种新的黑色素细胞抗原，可诱导CD4+T细胞依赖的类似VKHS的自身免疫疾病的发生，而Fas—FasL相互作用的抑制可延缓该疾病的进展。Otani亦报告了一种新的导致VKHS的自身抗原KU—MEL一1，其可诱导表达HLA—DRB1*的VKHS患者产生大量的kG抗体，故作者认为KU—MEL-1特异CD4+T细胞可能参与VKHS的发病。
近几年，许多研究人员已从免疫遗传方面对VKHS的发病机制进行研究，认为该病的起源是最为重要的风险等位基因HLA—DRBI*与HLA—DR4和NHLA—Dw53等相互联合的结果。这种关联已在多个种族人群如加利福尼亚、日本、韩国、英国、爱尔兰和中国等国家均有报道，表明VKHS可能与种族和(或)家族遗传有关。
另外，研究人员还在VKHS患者的脑脊液和玻璃体中检测到耶病*，且患者的细胞株比其他类型的葡萄膜炎患者体内的细胞株表达更多的病*抗原，故认为病*可能为VKHS的触发机制。Hayasaka等亦报道了VKHs尚可在没有血缘关系的同事、朋友和邻居之间同时或相继发作的病例，由此提出了外源性因素如病*感染参与了VKHS的发病机制，但确切的外源性因素仍未明了。
VKHS的临床表现
VKHS的临床表现多样，根据临床演变不同，VKHS可分为4期：前驱期、急性葡萄膜炎期、恢复期和慢性复发期，不同的时期其临床表现不同(表1)。
VKHS常为多个系统表现的组合，其中双侧眼葡萄膜炎通常是较为常见且相对恒定的表现，而眼外的表现如无菌性脑膜炎、听觉不适、白发症等在不同种族及不同报道中变化各异(表2)。
VKHS的诊断标准
VKHS临床少见，虽然眼部的特征可贯穿疾病各期，但眶外的表现如脑膜炎、耳鸣、秃发等症状不总伴发，因此临床误诊率高。目前VKHS尚无特异性诊断标准，之前比较公认的是由VKHS诊断和治疗国际专家小组于年公布的修订诊断标准，近期Rao等通过对位临床诊断为VKHS的患者进行回顾性研究后在2修订诊断标准的基础上又进行了进一步的修改，提出了更为有用的诊断标准(表3)。但临床的实用性尚有待通过前瞻性研究来加以进一步证实。
VKHS的治疗
多种方法可用于VKHS的治疗，包括随访观察、皮质类固醇激素，免疫抑制剂、烷化剂等。一般认为，一旦VKHS的诊断成立，皮质类固醇激素应作为治疗的首选，因其能抑制急性炎症过程并可减少并发症的发展。故若无禁忌，治疗应迅速有效，临床大多早期给予大剂量皮质激素口服治疗，典型剂量为口服泼尼松1～2mg·kgl-d～，平均每6个月逐渐减量以减少病程的进展、疾病的慢性复发和眶外表现的出现并观察其预后。当口服无效时，可改用激素静肪滴注，常规选用甲基强的松龙1g．d，连用3d。
但最近一项针对VKHS治疗的多中心国际研究表明，大剂量激素I：1服治疗和静脉滴注治疗同样有效。现在普遍认为激素治疗需要持续至少6个月，一般需维持6-9个月。故对于发生激素不良反应、对激素抵抗或者复发的患者可考虑改用免疫抑制剂治疗，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥等。值得注意的是，接受大剂量皮质激素或其他免疫抑制剂治疗的患者需要定期监测其伴发的不良反应(如高血压、贫血、骨髓抑制等)。
VKHS并发症及预后
VKHS的眼部并发症并不少见，是引起可逆性或不可逆性视力下降的主要原因。常见并发症有白内障、青光眼、视神经萎缩及视网膜下纤维化等(表4)。
有并发症的患者疾病的持续时间和复发的次数要比没有并发症的患者常见。这些并发症的发生可导致严重的视力损害，其严重程度与并发症的多少、发作频率、发作持续的时间和炎性复发的次数及疾病初期视力损害的严重程度等有关。一般认为，并发有视网膜下纤维化和脉络膜神经血管膜形成的患者预后较差。
VKHS患者早期活动期脑脊液的变化
VKHS患者神经系统表现主要为脑膜脑炎，其发病机制可能与自身抗原侵犯了脑脊液(CSF)中较多数量的黑色素细胞有关。VKHS患者脑膜脑炎的症状多轻微，预后通常是良好的。其局灶神经系统定位体征广泛而多样，诸如轻偏瘫、癫痫、共济失调、眼球震颤等。
CSF通常显示轻至中度淋巴细胞增多，文献报告其检测率从71．6％～％，但显著的CSF淋巴细胞增多(0／mL)或CSF多形核白细胞增多是罕见的。而Kato等报道了1例VKHS脑膜脑炎CSF多形核细胞增多而糖降低的病例，其神经系统的表现与急性脑膜脑炎相似，两者难以鉴别。腰穿结果显示该患者CSF中细胞为／BL，其中多形核细胞占80％(共／I-tL)，蛋白增多(mg·dL’1)，糖降低(28mg·dL。)，血糖为96mg·dL～，诊断类似脑膜脑炎。但重复CSF培养无细菌生长，血培养亦阴性，经抗生素和阿昔洛维治疗症状无改善，住院后第5天，患者出现视觉损害，其HLA—DR4抗原检测为阳性，考虑VKHS，给予甲基强的松龙1g-d。治疗后，患者症状明显改善，CSF多形核细胞计数降至／“L，而CSF蛋白和糖的含量亦在治疗的第2天得到了改善。该报道提示在早期活动期，VKHS患者神经系统的表现与脑膜脑炎相似，通常VKHS神经系统的症状是继视力下降之后出现的，且当VKHS患者仅有或先表现为脑膜脑炎而缺乏先于脑膜脑炎的眼葡萄膜炎和其他常见的相关症状时，VKHS的诊断是极其困难的。
一般中枢神经系统自身免疫性疾病多表现为CSF淋巴细胞增多，而多形核白细胞的存在强烈提示有炎性细胞浸润，但因自身反应淋巴细胞可触发自身免疫浸润，继而可有多形核白细胞在靶组织的浸润并存组织的破坏中扮演着重要的角色，因此把VKHS列入由多形核白细胞对组织损伤起主导作用的自身免疫性疾病。
参考文献：略
文章出处：高枚春,陆钦池.付格特-小柳-原田综合征及其中枢神经系统的表现[J].中国临床神经科学,(05):-.
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