临·床·解·谜
一例长期眼病猫的诊断和治疗之路
前面我们分享过好几期围绕问题的临床诊疗思路，今天我们再分享一只眼睛疼痛的猫的临床诊疗之路。
特别说明：内容均来自各地文献翻译，不代表CSAVS观点，CSAVS仅提供信息发布平台。
病例描述
一只8岁已去势雌性家养短毛猫因进行性双眼疼痛寻求第二建议。该猫是主人在西班牙居住时领养的流浪猫，就诊前5年带至英国。该猫好几年一直有复发结膜炎，有时出现角膜溃疡和上呼吸道症状。这些症状在旅行或猫舍寄养时出现，因此推测是因为猫疱疹病*-1(FHV-1)。该猫免疫完全，室内室外生活，并且打到过猎物。就诊前一周有过发烧、不适、结膜炎、打喷嚏和流鼻涕。
该猫清醒警觉，一般体格检查显示体况正常(3/5)，呼吸频率和用力正常，无鼻涕。双眼有明显眼睑痉挛和结膜充血，并且严重畏光。左眼有明显结膜水肿、黏液样眼分泌物，上眼睑结膜下有个1cm肿块(图1A)。左眼角膜混浊伴有零星浅表白色斑块和大范围浅表和深层血管结构遮挡眼内结构。右眼角膜外周有一圈深部血管结构，虹膜明显肿胀，瞳孔变形，前房有纤维“混浊物”(图1B)。双侧眼内压正常(右眼22mmHg；左眼20mmHg)。
图1A左眼初次就诊时，上眼睑由结膜下肿胀，角膜不光滑且混浊。但视力因强烈的眼睑痉挛而丧失很大部分。
图1B初诊时右眼，注意虹膜发红炎症，前房中有纤维蛋白。
根据病史和体格检查发现列出问题清单
双侧眼睑痉挛和畏光提示因浅表和深部炎症而导致眼睛疼痛。
结膜下肿块
双侧结膜炎和角膜炎(眼睛浅表炎症)
前葡萄膜炎(眼睛深部炎症)
复发性上呼吸道疾病(URTD)(目前无)
此时应考虑哪些鉴别诊断
结膜下肿块
非肿瘤性原因包括脂肪肉芽肿性结膜样、嗜酸性肉芽肿
肿瘤性原因：淋巴肉瘤、黑色素瘤、鳞状细胞癌、血管瘤/肉瘤、腺瘤/癌
结膜炎和角膜炎
感染性原因：FHV-1；(猫衣原体、猫杯状病*FCV、支原体属是猫结膜炎常见的原因，但罕见导致角膜炎)
非感染性原因：嗜酸性(可能是过敏反应，受到刺激，或继发于感染性原因例如FHV-1)
前葡萄膜炎
感染性：猫白血病病*(FeLV)，猫免疫缺陷病*(FIV)，猫感染性腹膜炎(FIP)，弓形虫病，利什曼原虫病，巴通体病，隐球菌病，组织胞浆菌病，球孢子菌病，芽生菌病，念珠菌病，败血症
非感染性：淋巴浆细胞性，淋巴肉瘤，原发性眼内肿瘤
复发性上呼吸道疾病：鉴于当前眼睛症状，FHV-1，FCV和猫支原体是主要考虑
本病例，没有哪种鉴别诊断符合所有临床症状，因为可能有多个原因。FHV-1在猫中高度流行，应激或并存疾病可激发临床患病。考虑到复发病史，似乎是FHV-1导致的眼睛浅表炎症和呼吸道症状；然而，它不太可能是结膜下肿块或严重前葡萄膜炎的原因。
你将做哪些初步诊断检查？
考虑到曾经流浪和反复生病，采血进行常规血液学、生化和FIV/FeLV检测。结果无明显异常，除了轻度高球蛋白血症(63g/l；参考范围15-57g/l)，该异常无特异性(感染性、炎性或肿瘤性)。血小板假性降低，血涂片上学习哦啊吧数量正常。ELISA检测FIV抗体和FeLV抗原，结果阴性。
眼睛表面滴加0.5%丙美卡因后，使用细胞刷从角膜和结膜上采样。细胞学检查发现多种炎性细胞，主要是中性粒细胞和少量淋巴细胞和嗜酸性粒细胞(图2)。偶见球菌，但数量不足以多到判断为病因，更可能是眼睛正常菌群。
图2A左眼角膜细胞学，注意嗜酸性粒细胞(箭头)。
图2B角膜上皮细胞和混合炎性细胞。
图2C结膜细胞学，以结膜上皮细胞和中性粒细胞为主，少量淋巴细胞。
全身麻醉下采集结膜活检样本，同时对结膜下肿块进行切除性活检。
同时采集右眼的房水样本进行细胞学检查。
等待检查结果的时候应采取怎么的对症治疗？
该猫的葡萄膜炎十分严重，因此必须进行对症治疗来控制炎症，减少可能的后遗症。因此，采样时两眼都滴加外用1%醋酸泼尼松龙。也考虑频繁使用(每天4-6次)，但考虑到可能是感染性葡萄膜炎，且怀疑FHV-1(使用免疫抑制剂两者都可能恶化)，再加上主人不愿意给一只很容易应激的猫滴眼药，因此仅一天滴两次。麻醉下使用一次外用阿托品作为散瞳剂，同时减轻前黏连。理想应持续使用阿托品，但该猫不耐受外用阿托品滴眼液，因为味苦导致严重过度流涎。猫可以更好地耐受阿托品眼药膏，但是无法获得。事后看来反复给予托吡卡胺滴眼液可以是一种选择，但可能同样有依从性问题。首诊时就开始给予口服美洛昔康(0.05mg/kg)，并且继续使用。
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结果
肿块组织学显示为明显肉芽肿性炎症，组织细胞内有大量微生物，高度怀疑为原虫性疾病。瞬膜样本显示为“中度淋巴浆细胞性和嗜酸性结膜炎伴有水肿和溃疡”。
房水穿刺样本进行细胞离心，发现为混合活跃单个核细胞为主的炎症(55%不同大小的空泡化巨噬细胞，21%良性小淋巴细胞和24%中性粒细胞)。未发现任何恶性细胞或感染性病原体。
暂时诊断为什么？
考虑到组织学怀疑原虫性疾病，以及旅行史，很可能是婴儿利什曼原虫。进一步沟通中主人说在西班牙时有一年夏天白蛉特别多。根据病史和临床症状，还怀疑合并感染FHV-1。
可以做哪些检测来确认？
可以通过组织中发现利士曼原虫的无鞭毛体(细胞学或组织学样本)、PCR(比细胞学或组织学更加敏感，并且可以定量寄生虫含量)或血清学(通常是IFAT或ELISA)来确诊利士曼原虫感染。
本病例的细胞学或组织病理学均未发现无鞭毛体，而血清学检测猫抗利士曼原虫抗体未经证实。因此，使用该猫的结膜活检样本和EDTA血液进行PCR检测。检测到大量利士曼原虫DNA；活检样本9.19Ct，血液22Ct。注意Ct值越高，样本中DNA含量越低。
可以进一步采集样本做细胞学和组织病理学检查来找到无鞭毛体。虽然犬和猫中都曾有单纯性眼睛利士曼原虫病，但更常见是伴有内脏或皮肤/黏膜皮肤临床症状。也可以在淋巴结、脾脏、骨髓、肝脏、胃、大肠、肾脏或肺中发现无鞭毛体。然而，进一步采样仅是为了学术兴趣，不太可能会改变我们的治疗方案。
初始血检发现有高球蛋白血症，继续做血清蛋白电泳可能有帮助，因为可能会发现高丙种球蛋白血症。这可以作为监测工具，但是由于经济限制未进行。
根据病史和临床症状，怀疑合并活跃FHV-1感染；确认感染并不能代表这就是病因(这在猫中很常见)，因此确认性检测充满不确定性，因此被认为没有帮助。
你会如何治疗该病例？
文献中关于猫利士曼原虫病的治疗信息非常少，主要是些病例报道。主要使用治疗犬利士曼原虫病的药物，并且必须密切监测猫的副作用。最常使用别嘌呤醇，大多数病例报道有临床症状消退(但感染未完全清除)。因此，开始给该猫口服别嘌呤醇10mg/kgq12h。
该猫还有疼痛，前葡萄膜炎和角膜结膜炎可能会导致失明，因此需要激进地治疗眼睛症状。不幸的是，使用外用激素时左眼出现角膜溃疡，导致情况进一步严重。右眼继续使用醋酸泼尼松龙1%q12h，但溃疡的左眼换成非甾体类抗炎药(NSAID)溴芬酸0.9mg/mlq12h。外用NSAID影响角膜愈合的作用比外用激素更低，虽然仍然可能是禁忌使用，但优先考虑需要使用强效抗炎药物。同时开始治疗推测的FHV-1感染，因为怀疑角膜溃疡是因为病*复发导致患病。选择使用更昔洛韦1.5mg/g眼用凝胶21天，因为可获得以及很好的效果。泛昔洛韦是另一种常用的药物，实际上本病例刚开始有使用，但主人无法喂药片。然而，此时主人已经学会如何滴眼药了(图3)。
图3开始治疗后7天，仍然有眼睑痉挛，尤其是左眼，但跟首诊时相比已有明显改善。
在几个星期内眼睛症状逐渐好转，角膜结膜炎逐渐消退，葡萄膜炎也有显著改善。然而双眼均出现后黏连(虹膜和晶状体前囊黏连)，导致明显瞳孔变形和瞳孔大小固定。每2-4周监测一次眼睛症状，1个月后复查生化。1和3个月后分别复查血样PCR利士曼原虫，显示寄生虫DNA减少(分别是33.27Ct和28.82Ct)。经济限制了更多检测，但考虑到感染无法完全清除，临床监测是最有效的监测工具。犬利士曼原虫病监测常常需要连续血清学检测，以及血清蛋白电泳和临床症状，但猫中所知甚少。猫利士曼原虫病LeishVet更新和建议指出别嘌呤醇的治疗时长应根据临床反应、寄生虫学和血清学监测决定。
3个月后，该猫因急性厌食沉郁和脱水就诊，诊断为急性肾损伤(AKI)。原因是别嘌呤醇，之前猫中也有类似报道。幸运的是，激进的内科管理和停止别嘌呤醇逆转了AKI。此时葡萄膜炎控制得很好。葡甲胺锑酸盐注射液可能是一种治疗方案，但猫中该药的使用仅有少量病例报道，安全性未得到证实。主人拒绝更多治疗，选择监测临床症状。
接下来3个月眼睛症状维持稳定(图4)，直到因为猫舍寄养后打喷嚏和单侧结膜水肿就诊，这些症状是因为FHV-1。再次使用外用溴芬酸q12h，更昔洛韦q6h21天。刚开始有改善，但视力突然下降伴有严重畏光和双侧纤维化葡萄膜炎(图5)。外用溴芬酸频率增加，再次开始给予美洛昔康。
图4诊断后6个月：(A)右眼-虹膜发红(虹膜血管新生)和后黏连(瞳孔粘在晶状体上，导致瞳孔变形)，仍然明显，但临床症状得到控制且稳定；(B)左眼-现在可以看到前房，因为角膜炎已经很大程度消退。发红、后黏连和瞳孔变形类似右眼；(C)眼睑痉挛和眼睛表面症状已经消失，该猫临床稳定且舒适。
图5临床复发。(A)右眼-结膜水肿，第三眼睑增厚，角膜水肿，角膜炎，虹膜发红(虹膜血管新生)和前房纤维蛋白。严重眼睑痉挛和畏光模糊视力。(B)左眼第三眼睑轻微增厚，角膜炎和角膜不透明增加。
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结果
不幸的是，该猫视力持续恶化，左眼出现青光眼和牛眼，眼内压为68mmHg，无威吓反射或炫眼反射，严重瞳孔变形。右眼仍有炫眼反射，但是无其他视觉反射，仍然有严重纤维化葡萄膜炎。视力恢复无望，预期会持续疼痛，因此进行双侧眼球摘除术来减轻疼痛。此时血清尿素和肌酐仍然维持在正常范围内。
摘除的眼球的组织病理学确认双侧淋巴浆细胞性和组织细胞性(肉芽肿性)前葡萄膜炎和睫状体平坦部炎+/-片状脉络膜炎，伴有大量组织细胞内无鞭毛体，与之前结膜活检样本中见到的相似(图6)。
图6(A)结膜组织病理学-箭头指的是含有大量胞浆微生物的巨噬细胞。(B)虹膜组织病理学-箭头指的是含有大量胞浆微生物的巨噬细胞。
该猫很适应失明。不幸的是，6个月后因严重氮质血症和AKI就诊，推测是因为肾脏利士曼原虫病，但是未证实。主人拒绝更多的治疗和检查，选择安乐。
讨论
虽然犬是婴儿利士曼原虫的主要储存宿主，但是在流行区域，越来越多猫利士曼原虫病例报道，尽管该病在猫中的流行率低很多。一般认为猫更有能力产生针对利士曼原虫的获得性免疫反应，比犬更不容易患病；然而，猫可能会长时间维持PCR和抗体阳性。大约一半猫临床病例均是有免疫缺陷的猫，合并感染和合并症也是临床症状的部分原因。这可能解释了本病例暴露至临床患病之间经历了这么长的时间，理论上FHV-1是合并症。
猫中眼睛利士曼原虫病的报道非常少，因为这不是改病最常见的表现形式。年报道的一例猫有相似的结果，最后双侧眼球被摘除。目前仍无相关治疗指南，所用治疗方案的有效性和安全性未经对照研究证实，但绝大多数病例使用别嘌呤醇。然而，之前使用该药的病例报道中，有些猫出现过肾损伤，以及肝酶升高和瘙痒。葡甲胺锑酸盐是第二常用的药物，通常结合别嘌呤醇使用，有希望得到好结果。少量病例尝试使用过米替福新和多潘立酮，有很好的临床效果。然而，应注意批注用于犬的口服米替福新制剂含有丙二醇赋形剂，用于猫时要极其小心，因为可能会导致海因兹小体性贫血。
有趣的是，根据一项14个病例的回顾性评估，存活时间不会明显受到治疗的影响。这项研究发现整体中位存活时间为3个月，但是治疗猫(中位存活时间5个月)和未治疗猫(中位存活时间为1个月)或合并感染FIV的猫(中位存活时间2.5个月)之间无明显差异。然而，文献中缺乏长期的跟踪资料。Brianti()报道了一例猫诊断后存活38个月，间歇性使用别嘌呤醇治疗，但LeishVet小组年发表的文章指出有三只从未治疗的猫诊断后存活1-5年，有一些猫是因为疾病后遗症安乐。肾病(如本病例中)经常是死亡或安乐的原因。
本病例强调，对于曾去过流行区域且有眼病的猫来说，应考虑利士曼原虫病。
特别说明
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