▎药明康德/报道
对光明的渴望与对黑暗的恐惧，似乎是人类与生俱来的本能。全球半数以上患者因白内障而致盲，手术是他们重获光明的最大希望。中山眼科中心刘奕志教授，无疑是中国白内障手术体系的领*人物之一。30余年的外科生涯中，他带领团队每天平均为60-70位患者完成手术，至今已让超过20万例白内障患者重新擦亮视野与人生，他也因此被同行称作“刘一刀”。
今日，第12届“药明康德生命化学研究奖”在北京揭晓，刘奕志教授凭借创建新型白内障治疗方法获得杰出成就奖。30余年来，他不仅开创了适合中国老年性白内障的微创超声乳化核心技术，使国内百万老年人口手术率提高9倍，复明率翻倍并接近%；更历经18年艰辛研究，推出了被《NatureMedicine》誉为年度全球突破性进展的婴幼儿晶状体干细胞疗法，成为再生医学的重磅成果。让我们走近刘奕志教授的团队，了解他们攻克一个又一个白内障手术发展里程碑的道路。
刘奕志教授年毕业于中山医科大学临床医学系，年跟随导师李绍珍院士开展白内障的诊治与研究工作。至今从事白内障防治工作32年，现任中山眼科中心主任、亚太眼科学会常务理事，创建中国新型白内障防治体系；曾获得何梁何利科技进步奖、中国青年科技奖等重要奖项。
晶状体原位干细胞疗法：再生医学神来之笔
针对婴幼儿白内障患者的晶状体干细胞疗法，可谓再生医学应用于眼科疾病的画龙点睛之笔。这神来之笔原本基于刘奕志教授超越时代的创意，而将这个细心大胆的想法最终应用于实践，则耗费了整整18年。“过去很多人认为先天性白内障完全由遗传因素决定，也很少有人想过利用晶状体干细胞原位再生，但我总希望能尝试不一样的手术方式。正是在长期晶状体细胞实验中，我们发现有的再生细胞透明，有的则异常浑浊。因此我认为即使是先天性白内障患儿，也不见得细胞与基因存在百分之百的致命缺陷，关键不在于‘种子’，而在于‘种子’成长的环境。”
“如果没有无数次手术的临床经验，我恐怕也很难发现晶状体具有干细胞的再生潜力。过去数十年时间里，我们发现老年人晶状体再生能力很弱；而青少年尤其是婴幼儿患者术后却几乎百分之百复发，还有可能引起继发性青光眼和高度近视漂移，所以不能简单粗暴地搬用老年白内障手术模式。而眼科界也一度认为青少年白内障复发是一种负面现象，巴不得在手术中尽量清除其原有晶状体结构；但转念一想，这不正说明了晶状体干细胞强大的再生能力吗？尤其对于新陈代谢旺盛、生命力强大的婴幼儿，是否有可能让干细胞从野生的杂乱无章式填充，变为正常生长并恢复基本视力呢？”
刘奕志教授团队通过研究发现，晶状体上皮干细胞生成能力随年龄增长而衰退，婴幼儿晶状体赤道部上皮干细胞数量较多，可高表达眼部发育的关键因子Pax6和Bmi1，受外伤或手术刺激后能增殖。传统手术过程破坏了晶状体周边的囊袋完整性，因此术后不规则、病理性、无功能的晶状体再生组织，会破坏人工晶状体居中和视轴区透明性，从而影响儿童的视功能发育。经过18年的艰辛探索，刘奕志教授团队终于解决了手术中的两个关键问题：正确定位每位患者眼部的干细胞集中之处；营造良好的干细胞构建和再生微环境。
“上世纪末，再生医学和干细胞研究还在起步阶段，相关的手术设备和实验条件也非常有限，因此项目进展历经许多停顿与反复。后来在基金支持下，我们不断采纳全球最新的基础科研成果，终于认清了晶状体干细胞的机制。”至今该手术已成功在数百名先天性白内障患儿眼部实施，术后患儿一般6-8个月就能长出透明晶状体，虽然较正常晶状体略薄但具备基本视觉功能，且术后炎症、高眼压等副反应发生率降低20倍以上。
▲刘奕志教授进行食蟹猴晶状体干细胞疗法实验
突破禁区：微创超声乳化手术本地化+国际化
其实除了开拓性的最新再生医学成果，刘奕志教授团队也开创了国内老年性白内障手术的核心技术。作为眼球中唯一具有光线调节能力的双面凸透镜组织，晶状体会因外伤、辐射、遗传、老化等多种原因，发生代谢紊乱、蛋白质变性、浑浊，并从而导致白内障，而白内障也是世界三大致盲眼科疾病中（另两种为青光眼、糖尿病并发眼病）发病率最高的。“因为人口基数大，中国、印度两国白内障患者人数最多，其中主要还是老年患者。上世纪80年代初，中国白内障病人还无法进行手术，只能佩戴高达2千度的眼镜。之后硅胶、丙烯酸制作的人工晶状体相继出现，但中国整体眼科手术水平还不高，全国每年因白内障患者超过40万，而2万眼科医生完成的手术数量不足16万。”
直到刘奕志教授开创出适合中国患者病理特点的“微创超声乳化”手术体系，这种局面才有了根本改观。年，他与导师李绍珍院士率先引进该技术；该手术关键过程是将患者自身晶状体粉碎，再将人工晶状体植入。海外手术患者多为早期病人，而中国许多患者发现并接受手术时已发展为晚期白内障。中外患者病理特点的差异，使该手术曾一度被视为国内手术禁区。刘奕志教授在多年临床经验之上，大胆尝试全新手术切割手法，针对早期病人白内障为软核、晚期病人为硬核的特点，开发出“原位分块”刀法，不仅发表了中国学者原创的第一篇关于“微创超声乳化”论文，更使全新手术方法在国内被广泛采用。
“对于中国患者而言，该技术难点正是原有晶状体硬核切割。西方模式将患者整块晶状体软核进行粉碎，该模式可能伤害中国患者晶状体硬核周边的角膜等正常组织，造成严重并发症。于是我采用原位分块法，将患者眼内的白内障晶状体分块切割，各个击破式粉碎，可最大程度避免角膜伤害。”而“原位分块”技术至今仍是中国微创白内障超声乳化技术沿用的核心所在。
在这个基础之上，刘奕志教授更积极探索该手术体系中关键技术的革命性突破。传统微创手术粉碎患者原有晶状体，采用仪器前后震动模式，但仪器只在向前震动时才能有效做功。如何才能更好地提升粉碎效率，并且减少患者的手术时间？刘奕志教授想到了将仪器震动模式从前后反复改为左右反复式震动。“这样的话，仪器在左右震动时都可有效做功，不仅减少能耗和手术时间，更可减少患者眼球受到的震动和伤害。我们基于这个临床需求设想，与医疗器械厂家合作，开发出了优秀的粉碎仪器，而今扭动旋转吸核模式已医院和厂家作为手术仪器采纳。”
▲刘奕志教授团队组织西藏白内障手术志愿活动
培养外科生力*，打造全球眼科医学“火车头”
谈起医学研究的艰辛历程，刘奕志教授常常用好莱坞演员莱昂纳多的经历来鼓励后辈。“莱昂纳多在上世纪末因主演《泰坦尼克号》而一夜成名，但直到年才获得奥斯卡奖。‘小李子’18年拼搏的起点与终点，与我们的‘晶状体干细胞’项目几乎重合。成功往往只属于少数人，如果每个人都能轻易领悟的，不会是洞见；每个人都能轻易实现的，就是平常的项目。提出创意只是起点，还要证明它是有用的、真实的、有临床价值的；你要愿意去研究、想出研究的方法、向大众呈现出成果，并且证明这个成果有足够的价值。研发项目的每一步环环相扣，要看得到未来，更要承受得住挫折。”
刘奕志教授之所以重视给予年轻人足够的机会和鼓励，正是着眼于培养眼科和整个外科领域的生力*。他发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇最新论文写道，目前只有5%的外科手术由35岁以下的年轻医生主刀，因此未来应更加积极推进分级诊疗制度，让全国医疗资源分配更高效，让不同年龄层的临床医生最大程度提升能力水平。至今刘奕志教授团队已培养40余名研究生，有多人荣获“杰青”、“优青”等称号，并以我国重大致盲眼病为导向，搭建了多个国际化团队平台。
培养年轻人，其实只是刘奕志教授打造眼科临床医学“国家队”、甚至引领全球眼科医学“火车头”计划的一部分。中山眼科中心近年吸引亚太眼科（APAO）总部永久落户在中山眼科中心，这是第一个总部设在中国大陆的国际医学组织，包含亚洲19个国家的眼科学术组织。刘奕志教授希望未来中山眼科中心能够创造更多冲金点，在眼科学不同领域实现多点领跑，打造有国际影响力的一流眼科中心。
对于眼科学和眼病外科手术未来的发展方向，刘奕志教授认为最关键的要点不局限于某项具体科技，而在于第一时间引入生命科学各个领域、甚至跨界科学的最新成果，并与临床医学紧密结合，从而产生具有革新性意义的创意和灵感，让自己的科研团队一直立于领先地位。“在没有人看见的时候，你却能够描绘出一幅前景广阔的蓝图，坚持下去做出成果，这就是临床医生和科学家能够不断为患者带来新药物、新疗法的终极之道。”
本文来自药明康德