葛坚教授青光眼家系临床表型与基因功能研究 [复制链接]

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编者按：

青光眼是一组以病理性高眼压、视神经萎缩、视盘凹陷扩大及进行性视野缺损为特征的眼部疾患，其发病原因尚不清楚，一般认为是由遗传和环境因素相互作用所致。由于青光眼起病隐匿，一旦出现症状，就已经存在无法逆转的视网膜神经节细胞死亡，对视力的危害极大，所以对于青光眼最好的治疗方式就是早期诊断、早期治疗。基因功能研究可助力青光眼的早期诊断，因此近年来许多眼科学者都在进行这方面的研究，并取得了累累硕果。

在最近举办的01年北京医师协会眼科专科医师分会年会上，中山大学中山眼科中心葛坚教授就分享了名为“青光眼家系临床表型与基因功能研究”的讲题，并接受了我方记者的独家采访，对我国青光眼领域的现况和发展进行了详细介绍。

葛教授谈到，青光眼患者越来越多，预计到年亚太地区的青光眼患者就将突破万人，其中中国患者至少占/3，由此可见我国的防盲任务十分艰巨。正因如此，所以从基因角度分析，确定特定基因突变与各型青光眼发病的关系非常重要，有助于早期诊断和治疗青光眼，从而更好地进行防盲工作。

葛教授在讲课中主要提到了MYRF和MYOC两个基因。MYRF基因在闭角型青光眼的发病中有非常重要的作用，01年3月1日，葛坚＆范志刚教授团队在InvestOphthalmolVisSci杂志上发表论文，首次在真性小眼球基因MYRF突变模型小鼠中发现悬韧带异常及其相关的异常表型。该研究构建了MYRF-knockdown和MYRF-knockin模型鼠（图1）进行研究，结果发现MYRF-knockin模型鼠前房变浅，悬韧带存在部分缺失情况，组成悬韧带的主要纤维蛋白Fbn1和Fbn的RNA和蛋白水平在突变鼠中表达减低（图）。MYRF-knockdown模型鼠视网膜外核层（ONL）变薄，ONL层视锥视杆细胞减少（图3），ERG电生理结果也显示a、b波振幅下降。另外，研究还发现MYRF-knockin模型鼠的炎症信号通路激活，提示MYRF-knockin模型鼠处于潜在高炎症状态，模型鼠的眼球组织和房水中的炎症因子表达量显著增高。葛教授谈到，MYRF突变存在于5%的短眼轴原发性闭角型青光眼患者，初筛1%的慢性闭角型青光眼患者中发现有MYRF基因突变，MYRF突变增加真性小眼球的风险，所以将MYRF突变作为原发性闭角型青光眼的诊断标准之一，就有机会预测到一些临床症状的发生，有助于原发性闭角型青光眼患者的治疗和预后。

图1.模型鼠构建情况

图.MYRF-knockin模型鼠悬韧带

主要组成纤维蛋白的RNA和蛋白水平表达降低

图3.MYRF-knockdown模型鼠

视网膜成像和HE染色结果

MYOC基因在开角型青光眼的发病中起着重要的作用，葛教授团队通过对家族性开角型青光眼“GZ.1家系”密切追踪35年（图4），采用全基因组扫描和连锁分析技术初步筛选出MYOC存在于第位C＞T，呈ProLeu突变型，并通过初步功能研究确定了MYOC基因在开角型青光眼发病中的作用。

图4.GZ.1家系临床表型特点

葛教授最后总结道，如果患者是短眼轴、浅前房，同时合并MYRF基因突变，那么这名患者将来就很可能患上青光眼，患上青光眼后即便进行治疗也可能会发生恶性青光眼。同样地，如果患者的MYOC基因发生突变，那么该患者将来也很可能患上青光眼。现在的基因分析相较从前更容易进行，只要医生有相关家系资料，进行全面细致的临床资料收集，就可发现很多对于临床有指导意义的预警性指标。

专家·?访谈

1

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我国青光眼诊疗现状如何？

葛坚教授：我国的青光眼诊疗工作仍面临着相当严峻的挑战，中国是青光眼大国，仅原发性青光眼的全民患病率就约为1.5%~%，按此比例推算，中国至少有万以上原发性青光眼患者，患者数量巨大。另外，青光眼是不可逆的致盲眼病，目前的临床诊疗技术只能控制病情，无法治愈疾病。而随着中国人平均寿命的延长，青光眼患者必将越来越多，所以即便青光眼的诊疗技术在不断发展，青光眼诊疗工作依旧面临着相当严峻的挑战。

●

面对我国青光眼诊疗现状，应采取哪些措施应对？

葛坚教授：我国青光眼的诊疗水平位于国际前列，在药物治疗、激光治疗、手术治疗，特别是微创手术治疗方面，近年来都有相当大的进步和发展。目前青光眼防治工作面临严峻挑战的重点矛盾在于如何能在早期就将青光眼患者诊断出来，早诊断、早治疗是最好的治疗办法。另外，现在强调全生命周期的健康，所以我们还有很多工作需要进行，特别是在青光眼知识的宣传教育、提高全民青光眼防治意识、青光眼患者全生命周期的终身管理方面，我们还有很多工作要做。

3

●

青光眼的临床表型与基因功能之间有何关联？

葛坚教授：今天我和大家分享的一个课题就是青光眼的临床表型与基因功能的关系。青光眼的临床表型用比较通俗的话讲就是各种类型的青光眼的表现。今天我讲的主要是原发性闭角型青光眼和原发性开角型青光眼，这两种类型的青光眼在中国青光眼患者中占有很大比例，而且近年来我国在这两种类型的青光眼的治疗技术方面取得了很大进展，诊疗水平走在国际前列。

今天我讲的主要是基因方面的内容，通过特定家系锁定两个致病基因，一个是与闭角型青光眼相关的MYRF基因，另一个是通过对GZ.1家系经过35年随访锁定的与原发性家族性开角型青光眼相关的MYOC基因。通过我们的研究可以认为，基因的分析筛选可以为青光眼患者提供比较好的预警指标，青光眼的诊断可以在基因水平上慢慢实现。青光眼越早诊断干预，治疗效果就越好，随着基因功能分析和基因检测手段的普及，青光眼诊断和治疗领域将会取得更大的进步。

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