眼前段疾病（ASD）包括具有广泛的临床和遗传异质性的疾病，其影响眼的玻璃体表面之前的结构。在临床上，ASD包括无虹膜、虹膜发育不全（IH）、Axenfeld-Rieger异常（ARA）和综合征（ARS）、原发性先天性青光眼（PCG）、Peters异常（PA）和硬化角膜（sclerocornea）等多种情况，并且有许多综合征相关。表型特征可能重叠，在这组疾病的发病机制中涉及复杂的胚胎、遗传和环境因素。此外，几个基因可导致多种表型，增加了基因型相关性和遗传诊断准确性的复杂性。尽管在许多遗传病中都成功地采用了二代测序（NGS），但缺乏用于遗传诊断的眼部ASD患者的全部组中的诊断效用的系统研究。大多数研究集中于特定的疾病亚型或基因集，这些研究表明，在更广泛的队列中可能存在小于10-40%的检出率。早期的工作强调了在眼部ASD中新的基因型与非基因型的相关性，以及使用基因组方法分析更广泛的基因组以发现“缺失”的基因诊断的益处。在这项研究中，应用了基因组、表型、家系和共分离分析的组合，目的是在这个复杂的患者组中最大化遗传诊断检出率。材料与方法在十二年的时间里，对澳大利亚悉尼医院的41名具有多种ASD表型的先证者进行了遗传学诊断。这些患者的主要表现型是眼ASD，包括ARA，ARS，IH，PA和巩膜硬化，在某些情况下具有重叠特征，如小眼症，白内障或结肠炎，偶尔存在非眼功能，如智力障碍，共济失调或自闭症。大多数（37/41）为散发病例，而4个有家族病史，呈现常染色体显性遗传方式。检测方案包括CMA，WGS,MLPA,WES。（游侠发现文章中对于SV采用了还未发表的一种分析工具clinSV）结果总体而言，在大多数情况下（22/41；54％）发现了已知基因中的致病性和可能致病性变异，在散发性病例中的检出率为51％（19/37），家系病例的检出率高达（75％;3/4）。有趣的是，32％（7/22）的可能的致病性变异来自鲜有报道的基因PXDN，COL4A1，GJA8（2），CPAMD8和ITPR1，并且首次在ADAMTS17中报道。在已知的眼部ASD基因（病例数）FOXC1（5）和PITX2（4）以及CYP1B1（3），PAX6（2）和FOXE3（1）中鉴定了其余可能的致病性变异。在患有PA的先证者（患者11，表1）中发现了一个新的bpPAX6缺失，他的患病母亲患有双侧虹膜部分发育不全和右外角性扁桃体。在先证者中使用WES进行的初步调查是阴性的。WGS是在先证者，他的患病母亲和两个未受影响的兄弟姐妹中进行的，未发现任何致病性SNV。随后的WGS数据SV分析发现先证者及其母亲的PAX6有一个小的1.4-kb缺失，断点表明配对域中外显子5a，6和7部分被删除。结论我们使用WES和WGS进行CNV分析，在一组ASD家庭中发现了较高的诊断率。这些发现增加了我们对ASD遗传学的理解，也突显了该病的复杂异质性，具有许多症状关联和新的基因型-表型相关性。这项研究在为家庭提供复发风险咨询方面也具有重要意义，并强调了依靠准确的基因组诊断而不是谱系信息进行遗传咨询的重要性。我们的某些队列尚未解决，这可能是由于其他未发现的基因，或已知基因内的其他变异，例如5’UTR启动子，顺式调控，深度内含子和其他难以解释的基因组区域。这些情况值得进一步研究以揭示其全部遗传基础。基因游侠
让更多人了解基因干货！
