目的：
探讨增殖型糖尿病视网膜病变玻璃体切除术后新生血管性青光眼(NVG)的潜在危险因素。
对象和方法：
在这项回顾性、观察性、比较性研究中，纳入年12月至年11月在东湖大学樱花医学中心接受玻璃体切除术并在术后随访12个月的增殖性糖尿病视网膜病变患者。检查的对象参数包括年龄、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖、胰岛素注射和估计的肾小球滤过率。检查的眼部参数包括术前最佳矫正视力、术前眼压、手术史(特别是全视网膜光凝)、晶状体状态、眼部病理(如虹膜/角新生血管、牵引性视网膜脱离、糖尿病性*斑水肿、玻璃体出血、联合牵引性视网膜脱离)、术中使用视网膜填充物、玻璃体切割量、联合晶状体摘除/玻璃体切割术、后续手术以及手术前后的玻璃体内贝伐单抗。采用Logistic回归分析(反向剔除法)检验变量与术后NVG发展的相关性。
结果：
共纳入例只眼，其中男性例(74.5%)，年龄(54.0±10.8)岁。只眼中有60只眼(23.6%)发生NVG。术前虹膜/房角新生血管形成(P=0.)、术前高眼压(P=0.)、低糖化血红蛋白(P=0.)、胰岛素应用(P=0.)等因素增加了NVG的发生风险。术中视网膜填塞也增加了NVG的风险(P=0.，后向去除法)。
结论：
术前眼压升高、虹膜/房角新生血管、空腹血糖、糖化血红蛋白差异、术中应用胰岛素、术中使用视网膜填充物等是NVG发生的危险因素。
关键词：新生血管性青光眼，增殖性糖尿病视网膜病变，玻璃体切除术。
前言：
增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)患者术后新生血管性青光眼(NVG)与玻璃体切除相关，发病率为2%~18%。虽然治疗效果有所改善，但NVG仍可导致严重的视力损害。先前确定的玻璃体切除术后NVG的危险因素包括术前虹膜新生血管、术前角膜新生血管、男性、术后视网膜脱离、接受玻璃体切除/晶状体摘除联合手术以及玻璃体出血(VH)时间延长。
目前的研究检查了全身状态(年龄、糖化血红蛋白[HbA1c]、空腹血糖、胰岛素注射和估计的肾小球滤过率[EGFR])和眼部特征(术前最佳矫正视力[BCVA]参数、术前眼压、OPERA)。手术史[特别是全视网膜光凝(PRP)]、晶状体状态、眼部病理[如虹膜/房角新生血管化，TRD,DME,VH,联合TRD]。在接受玻璃体手术的PDR患者中，可能影响NVG风险的因素有：玻璃体切割手术、牵拉性视网膜脱离(TRD)、糖尿病性*斑水肿{DME}、VH、联合TRD]、术中视网膜填充物的使用、玻璃体切割量、联合晶状体取出/玻璃体切割术、随后的手术操作、以及术前和术后玻璃体内贝伐单抗(IVB)、术前、术中和术后的参数)，这些因素可能会影响接受玻璃体手术的PDR患者发生NVG的风险。因为我们的研究比以前的研究评估了更多的参数，所以我们的结果预计会与过去的报告不同。
对象和方法这项回顾性、观察性、比较性研究的研究方案由东浩大学樱花医学中心伦理委员会审查和批准(批准编号S17)。这项研究遵循赫尔辛基宣言的原则，所有受试者都获得了书面知情同意。根据日本厚生劳动省规定的临床研究指南，使用东浩大学樱花医学中心网站解释研究设计和参与风险/益处后，获得同意。
研究对象这项回顾性研究包括在年12月至年11月期间在东浩大学樱花医学中心接受玻璃体切除术治疗PDR的患者。纳入研究对象的患者必须进行至少12个月的术后随访，其定义为无NVG的眼从玻璃体切割术到最后一次随访的时间，以及有NVG的眼从玻璃体切割术到NVG首次记录的时间。此外，我们将NVG定义为虹膜/房角新生血管和眼压升高(≥22mmHg)。我们没有检查视野和视神经状态，因为我们在眼压立即升高的时候诊断出NVG。当平坦部玻璃体切除术后首次检测到眼压升高时，我们用裂隙灯寻找虹膜新生血管。如果没有新生血管，则进行房角镜检查。排除玻璃体手术前眼压升高的眼睛(眼压22mmHg)。
资料收集：对符合条件的患者的病历资料进行回顾性分析。研究对象的特征包括性别、年龄、糖化血红蛋白、空腹血糖、表皮生长因子受体、胰岛素的使用和血液透析(HD)的需要。眼部检查包括术前BCVA、术前眼压、近期(3个月内)PRP病史、晶状体状态、术中视网膜填塞、联合晶状体摘除/玻璃体切割术、术前术后IVB、玻璃体切割量规、重复手术等。还注意到以下情况的存在/不存在：明显的虹膜/角新生血管、TRD、DME、VH和联合TRD。
手术过程受试者通过超声乳化或平坦部晶状体切除术进行晶状体摘除。超声乳化术时在后房植入人工晶状体(IOL)。如果后囊未破裂，则将人工晶状体植入囊袋内。在接受平坦部晶状体切除术的受试者中，在摘除当天或以后将人工晶状体植入前囊前(沟植入)。使用20G、23G或25G三端口玻璃体切割系统(Accuras?或Constellation?；AlconLaboratory，Inc.，FortWorth，TX，USA)进行平坦部玻璃体切除术。玻璃体切除后，去除纤维血管增殖膜，烧灼视网膜新生血管，尽可能在周边形成玻璃体后脱离。然后通过巩膜加压刮除玻璃体底部，并在伴有巩膜凹陷的玻璃体底部使用眼内激光进行PRP。对于视网膜脱离或手术造成的视网膜裂孔，使用气体(空气、20%SF6或12%C3F8)或硅油进行视网膜填塞。我们根据视网膜脱离的程度和估计的视网膜脱离时间来选择填塞类型。
统计分析使用SPSS统计软件(版本24.0；IBM公司，Armonk，NY，USA)执行所有统计分析。组间比较的分类变量(性别相关差异、PRP病史、术前晶状体状态、术后人工晶状体、眼部病理有无、晶状体摘除/玻璃体切除联合手术、视网膜填塞使用、术前术后IVB、玻璃体切割量、重复手术、是否需要HD、胰岛素应用、术后晶状体状态)采用Fisher精确检验。使用Mann-WhitneyU检验对连续变量(年龄、眼压、BCVA、HbA1c、空腹血糖、EGFR和随访期持续时间)进行组间比较。还进行了单因素Logistic回归分析，以确定发生NVG的潜在危险因素。最初，使用多元回归分析的后向消去法对重要参数进行进一步分析，以确定具有统计学意义的NVG危险因素。对于视网膜填塞，我们采用了两种类型的变量：顺序分级(无：0，空气：1，气体填塞：2，硅油：3)和基于有无填塞的分类(填塞?，填塞+)进行单因素Logistic回归分析。但由于气体填充法和硅油填充法之间的排序比较困难，我们采用了两个分类变量(填充剂?、填充剂+)进行后退剔除。目前的研究涉及许多参数。为减少PDR玻璃体切割术后发生NVG的最小要素丢失的可能性，我们选择了向后淘汰的方法。统计学意义定义为P，0.05。
结果连续例(男例，女50例)只眼，平均年龄(54.0±10.8)岁。受试者平均随访23.0±15.0个月。玻璃体切割术后平均(7.2±6.2)个月发生NVG60眼(23.6%)。
双眼发生NVG9例，双眼玻璃体切割术中发生单眼NVG8例。
对9例NVG患者行平坦部晶状体切开术(PPL)，42例NVG患者行超声乳化吸出术(PEA)。23例无NVG者行PPL，例无NVG者行PEA。
37例患者存在DME(12例伴有NVG的患者和25例无NVG的患者)。12例NVG患者中，*斑囊样水肿(CME)6只眼，浆液性脱离3只眼，弥漫性水肿1只眼。NVG2只眼均可见CME和浆液性脱离。在25例无NVG的患者中，CME9眼，浆液性脱离7眼，弥漫性水肿1眼，CME合并浆液性脱离5眼，CME合并弥漫性水肿1眼，CME+浆液性脱离+弥漫性水肿2眼。
60只NVG患者中有7只眼(11.7%)在玻璃体切除前有人工晶状体，其中51只眼(85.0%)在玻璃体切除时进行了晶状体摘除手术。2只眼(3.3%)在玻璃体切除后仍有有晶状体眼。在无NVG的只眼中，25只眼(12.9%)在玻璃体手术前是人工晶状体，其中只眼(80.9%)在玻璃体手术时进行了晶状体摘除手术。玻璃体切除术后仍有晶状体眼12眼(6.2%)。
其中53例(11眼出现NVG，42眼无NVG)采用20G系统，31例(6眼出现NVG，25眼无NVG)采用23G系统，例(41眼出现NVG，眼无NVG)采用25G系统进行玻璃体切割术。NVG34眼，20%SF眼，12%C3F87眼，空气7眼。无NVG者82眼，20%SF眼，12%C3F眼，空气17眼，硅油5眼。
单变量分析确定术前存在明显的虹膜/角度新生血管、TRD、VH和术前高眼压是PDR患者玻璃体切除术后发生NVG的潜在危险因素(表1)。Logistic回归分析显示，玻璃体切割术前明显的虹膜/角度新生血管(P=0.)、TRD(P=0.)、VH(P=0.)、术中视网膜填塞(P=0.)和术前高眼压(P=0.)与NVG的发生显著相关(表2)。有无NVG的眼在手术前后玻璃体内注射抗血管生成剂的情况没有显著差异。采用后向消去法后，术前发生NVG的危险因素为明显的虹膜/房角新生血管、术前高眼压、低HbA1c和应用胰岛素。术中视网膜填塞也被确认为一个重要的危险因素。
讨论
玻璃体切割术后发生NVG的术前危险因素为明显的虹膜/房角新生血管、术前高眼压、胰岛素应用和低糖化血红蛋白(HbA1c)。术中使用视网膜填塞也是一个危险因素。既往研究表明，虹膜/房角新生血管明显、男性、术前高眼压、术后视网膜脱离、玻璃体切割术中摘除晶状体和术后持续性VH是发生的危险因素，而男性和摘除晶状体未发现明显的危险因素。然而，这项研究首次表明，玻璃体手术前给予胰岛素和低HbA1c，以及在玻璃体手术中使用视网膜填塞，是NVG的危险因素。
先前的研究表明，无晶状体眼或人工晶状体眼比有晶状体眼在玻璃体手术后更容易发生NVG。然而，目前的研究没有发现晶状体状态与NVG发生率之间的关联。这里检查的有晶状体眼的数量可能不够大，不足以检测出有晶状体眼和人工晶状体眼术后的显着差异。
这里确定的一些NVG危险因素与以前的报告一致，包括玻璃体手术前存在明显的虹膜/角度新生血管和高眼压。一些研究表明PDR患者的炎症是由平坦部玻璃体切除引起的，导致前房细胞因子浓度增加。术前有虹膜/房角新生血管的患者，手术损伤或术后炎症可能激活了房角新生血管，从而导致高眼压。然而，尚未对新生血管进行定量分析，可能是玻璃体手术后视网膜缺血改善，导致轻度房角闭合患者的新生血管活性受到抑制。因此，应该对虹膜/房角新生血管进行定量评估。此外，目前的研究表明，当术前眼压升高(》22mmHg)时，PDR手术后发生NVG的风险会增加。即使玻璃体切割术前眼压≤21mmHg，本研究中有明显虹膜/角新生血管的患者的眼压也高于无虹膜/角新生血管的患者(P=0.，Mann-WhitneyU检验)。因此，一些玻璃体切割术前眼压较高的PDR病例(《21mmHg)可能与潜在的新生血管有关，而术前检查可能无法发现这些潜在的新生血管。因此，NVG的风险增加可能是由于早期新生血管的形成，而房角镜没有发现。这表明术前应该用虹膜荧光素眼底血管造影(FA)进行高精度的角度/虹膜检查。
了解术中气体填塞是否是NVG的危险因素是很重要的，因为它经常使用。先前已经证明，玻璃体手术修复特发性*斑裂孔和孔源性视网膜脱离后，由于手术引起的晚期炎症，眼压会升高。以往的研究已报道NVG患者房水中血管内皮生长因子水平升高一个可能的机制是前房因视网膜填塞引起的炎症和随后由炎性细胞因子诱导的房角新生血管，这直接增加了器质性房角闭合和小梁功能障碍的易感性。这些致病过程也可能促进NVG的发展。术前有虹膜/房角新生血管的患者被认为缺血状态更严重，更容易受到手术应激的影响，即使通过玻璃体切割和内光凝改善了这种状态。在目前的研究中，有NVG和没有NVG的眼睛在玻璃体切除的量度上没有明显的差异。然而，未来的研究应该调查玻璃体切除术后的耀斑是否与NVG的发展速度有关。
当HbA1c达到6.5%或更高时，糖尿病视网膜病变加重。在我们的研究人群中，NVG患者的平均HbA1c为7.3%，非NVG患者的平均HbA1c为7.7%。因此，两组患者的视网膜病变都可能加重。然而，我们确实观察到HbA1c与NVG发病呈负相关。我们所有的受试者都在服用降血糖药物，但长期PDR患者的视网膜缺血可能已经加剧，从而增加了NVG的风险。此外，HbA1c水平可能已稳定在最低值。基于这些发现，长期没有严格控制血糖的PDR患者极有可能在玻璃体手术后发生NVG。此外，即使糖化血红蛋白(HbA1c)为7%，血糖昼夜节律变化较大的患者也会因血糖波动而发生微血管损伤，这可能提示缺血进展。伴有NVG的患者比无NVG的患者应用更多的胰岛素。因此，NVG患者的HbA1c较低。虽然我们需要调查糖尿病的病程，但在某些情况下，低HbA1c的PDR可能是由严重的糖尿病引起的。HbA1c可能与NVG发病呈负相关。只有3名患者接受HD治疗；这些患者没有NVG。无NVG患者接受HD治疗。HbA1c在HD患者中的测定值不可靠。然而，这3名患者的HbA1c平均值为5.6，低于所有未患NVG的患者的平均值。在本研究中，NVG患者的HbA1c平均值低于无NVG患者，因此，我们认为HD对患者HbA1c的影响在本研究中较低。
由于其回顾性设计，目前的研究有几个局限性。首先，这项横断面研究没有包括糖尿病病史或手术前治疗的详细检查。第二，在一些患者术前可能没有检测到虹膜/房角新生血管。使用裂隙灯和房角镜检查来获得研究数据，但术前FA会提高检出率。许多VH和TRD患者没有接受FA检查，这使得术前对眼内缺血的评估不够充分。由于较大的缺血区增加了NVG的风险，术后应通过FA和光学相干断层扫描血管造影来评估视网膜缺血。第三，这项研究没有评估PRP激光射击次数对NVG风险的影响。在手术前，我们没有评估由于术前VH造成的光凝量。今后应在玻璃体手术前评估光凝量，以评估PDR患者玻璃体手术后发生NVG的危险因素。第四，不同受试者的随访期长短不一；随访期越长，NVG病例可能越多。第五，我们并没有在NVG发生时对所有病例进行房角镜检查，以评估周围前粘连指数。光谱域眼前段光学相干断层扫描或房角镜可以更准确地评估周围前粘连指数，应该在未来的研究中使用。第六，目前的研究包括为双眼进行玻璃体切除术的患者。这会影响状态，特别是全身状态，如空腹血糖、糖化血红蛋白和表皮生长因子受体。在进一步的研究中，我们只需要利用每个患者的一只眼睛的数据。最后，没有检查进行第二次手术的原因，而是包括术后视网膜脱离和持续性VH。因此，未来的前瞻性研究需要有一个固定的随访时间表。这些检查应包括术后视网膜脱离(牵引性视网膜脱离伴再生或孔源性脱离伴萎缩性改变)和持续性VH(单纯性VH或VH伴玻璃体前纤维血管增生)病因检查。
结论高眼压、明显虹膜/角部新生血管、TRD和(或)糖尿病性*斑病变患者术前和术后PDR手术至NVG发病的时间也应评估。在视网膜手术中接受视网膜填塞的患者，也应该评估空腹血糖和糖化血红蛋白差异、血糖变化和低血糖的影响。
文献翻译：祖雪
编辑
王小丫
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